Preisträgerin in der Kategorie
„Experimentelle Arbeiten“ 2016

Dr. rer.nat. Hamideh Yadegari

Unravelling the pathomolecular mechanisms of an in-frame heterozygous von Willebrand factor large deletion in a von Willebrand disease patient with significant clinical manifestations

Ansatz für eine verbesserte Differentialdiagnostik des Von-Willebrand-Syndroms bei Hämophilie-Erkrankungen: Aufklärung der molekularen Pathogenese

In ihrem Projekt hat Dr. Hamideh Yadegari einen 36-jährigen Patienten untersucht, der an einer bestimmten Form (sog. Typ 3) des Von-Willebrand-Syndroms (VWS) leidet. Der Patient hat häufige Blutungen u.a. im Mundhöhlenbereich, obwohl er regelmäßig mit Infusionen (hochdosiertes Von-Willebrand-Faktor / Gerinnungsfaktor FVIII-Präparat, das im Abstand von 12 Stunden verabreicht wird) zur Prophylaxe dieser Blutungsneigung behandelt wird. Das VWS ist eine der häufigsten vererbten Blutungskrankheit, bei der Betroffene den sog. Von-Willebrand-Faktor nicht bilden können – ein Protein, dass in der normalen Blutgerinnung als Trägerprotein für den Blutgerinnungsfaktor FVIII fungiert; ein Mangel an VWF oder ein Defekt in dessen Proteinstruktur kann zu mehr oder weniger starken Störungen der Blutgerinnung führen. Je nach Ausprägungsgrad unterscheidet man drei Formen des Von-Willebrand-Syndroms (VWS 1, 2 oder 3). Die Häufigkeit eines VWS wird auf 800 Fälle pro 100.000 Menschen geschätzt, wobei nur wenige Betroffene signifikante Symptome haben. Ein schweres Von-Willebrand-Syndrom ist sehr selten und betrifft < 0,3/100.000 Menschen. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen.

Beim untersuchten Patienten hat die Analyse der beiden Gen-Kopien für den Von-Willebrand-Faktor (VWF) ergeben, dass eines der beiden Genkopien geschädigt ist (im Vergleich zur normalen Genkopie fehlt dem VWF-Gen des Patienten ein großer Teil – nämlich die sog. Exons 4-34). Im jetzt ausgezeichneten Projekt hat Dr. Yadegari die Hypothese überprüft, dass die entdeckte genetische Deletion im VWF-Gen einen negativen Einfluss auf Produktion, Speicherung oder Abbau des unbeschädigten VWF-Genallels und damit auf die Blutgerinnungs-Fähigkeit des Patienten hat. Die Ergebnisse der Studie legen nahe, dass das veränderte VWF-Protein den Multimerisationsprozess der VWF-Proteine beeinflusst und  die normale Bildung von VWF-Multimeren verhindert. Möglicherweise, weil die dysfunktionalen VWF-Moleküle Multimere bilden, die schneller aus dem Blut entfernt werden als die normale Form. Yadegari will die Hypothese in weiteren Genexpressions-Studien in Maus-Modellen weitergehend untersuchen.

Die langfristige Perspektive und ein potentieller Nutzen dieser Grundlagenforschungsergebnisse für betroffene Bluter liegt darin, dass die neuen Erkenntnisse zu einer verbesserten molekulargenetischen Differentialdiagnostik des Von-Willebrand-Syndroms und einer darauf aufbauenden personalisierten Therapie betroffener Patienten beitragen könnte.

Zur Person

Dr. Hamideh Yadegari

Dr. rer.nat. Hamideh Yadegari, Jahrgang 1979, forscht seit 2013 als Post-Doktorandin am Institut für Experimentelle Hämatologie und Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Bonn. Dr. Yadegari hat einen Abschluss als Master of Science (Schwerpunkt Humangenetik) und arbeitete mehrere Jahre als Biologin im Genetischen Labor des Medizinischen Zentrums der Provinz Esfahan im Iran. Zwischen 2009 und 2013 promovierte sie an der Fakultät für Mathematik und Naturwissenschaften der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität in Bonn mit dem Thema „Identifying genetic basis and molecular mechanisms in different types of von Willebrand disease (VWD).“

„Dieser Patient war ein Mysterium“

Gespräch mit Dr. Hamideh Yadegari, Gewinnerin des diesjährigen Günter Landbeck Excellence Award in der Kategorie „Experimentelle Arbeiten“

Sie haben sich mit dem Von-Willebrand-Syndrom beschäftigt. Worum handelt es sich?

Das Von-Willebrand-Syndrom ist die häufigste erblich bedingte Störung der Blutgerinnung. Den Patienten fehlt der so genannte Von-Willebrand-Faktor (VWF), der für die Blutgerinnung unerlässlich ist. Es gibt drei Formen, je nach Schweregrad: Bei Typ 1 ist die Menge an VWF verringert, bei Typ 2 liegen qualitative Mängel vor, bei Typ 3 fehlt der VWF komplett. Im Vergleich zu anderen Gerinnungsstörungen wie der Hämophilie A und B verläuft die Von Willebrand-Erkrankung meist relativ mild.

Was interessiert Sie als Forscherin an dieser Erkrankung?

Die Von Willebrand-Erkrankung ist extrem variabel. Das liegt vor allem an der Vielfalt der molekularen Mechanismen, die dem Von-Willebrand-Syndrom zugrunde liegen. Daher sind Diagnose und Klassifizierung eine große Herausforderung. Auch die klinischen Erscheinungsbilder können sehr unterschiedlich aussehen. Es gibt einiges, was wir noch nicht verstanden haben.

Womit befasst sich Ihre Arbeit?

Nachdem wir genetische Routine-Tests durchgeführt hatten, konnten wir bei einigen Patienten, die eine deutlich erniedrigte VWF-Konzentration im Blut hatten, keine Mutation als Ursache dafür finden. Daraufhin wollte ich die genetische Entstehung dieser Fälle untersuchen. Einer dieser Patienten war ein 36-jähriger Patient, der für mich und meine Kollegen ein Mysterium war: Mit 8 Jahren wurde bei ihm ein Von-Willebrand-Syndrom des Typs 3 diagnostiziert. Daraufhin wurde er prophylaktisch mit einem hochdosierten Präparat behandelt, das den fehlenden VWF im Plasma ersetzt. Normalerweise lassen sich auf diese Weise Blutungen verhindern. Doch dieser Patient war anders: Trotz der Behandlung kam es wiederholt zu lebendbedrohlichen Blutungen und spontanen Blutungen in der Mundhöhle. Auch bei der genetischen Analyse gab es Unklarheiten: Ich konnte nur einen Defekt des Gens nachweisen, ein zweiter Gendefekt, der für eine schwere Verlaufsform erforderlich ist, konnte ich nicht finden.

Welche weiteren Untersuchungen haben Sie durchgeführt?

Ich habe eine komplette RNA-Analyse veranlasst – aus dem Blut des Patienten sowie daraus gewonnenen Endothelzellen. Erstaunlich war, dass die Zellen des Patienten offenbar durchaus in der Lage waren, den Von-Willebrand-Faktor herzustellen. Im Vergleich zu den Proben gesunder Vergleichspersonen war die Menge an entsprechender VWF-Menge nur geringfügig verringert. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die VWF-Produktion über das zweite Allel nicht unterbunden war. Vielmehr hatte das Allel, dem große Teile fehlten, einen bestimmenden negativen Effekt. Wir gehen davon aus, dass die stark verkürzten VWF-Moleküle den Multimerisierungsprozess beeinflussen und die Bildung von VWF-Multimeren verhindern.

Welche Hypothese verfolgen Sie?

Das defekte Gen scheint den Prozess der Multimerisierung zu beeinträchtigen. In der Konsequenz werden die defekten Multimere schneller aus dem Blut entfernt als gesunde und können so ihrer Aufgabe bei der Blutgerinnung nicht gerecht werden. Diese Auswirkungen betreffen dann nicht nur den von dem defekten Gen gebildeten VWF, sondern auch den von der gesunden Genkopie produzierten normalen VWF. Das wäre eine Erklärung für die starken Symptome des Mannes, obwohl er tatsächlich selbst eine beträchtliche Menge des Von-Willebrand-Faktors bildet.

Inwiefern können Menschen mit VWS zukünftig von ihrer Forschung profitieren?

Ich möchte dazu beitragen, die pathogenetischen Mechanismen, die hinter dieser vielfältigen Erkrankung stecken können, besser zu verstehen. Je mehr wir über die Ursachen wissen, desto genauer können wir die Erkrankungen diagnostizieren und klassifizieren. Mit diesem Wissen lässt sich auch die Behandlung für die Patienten verbessern und zielgerichteter gestalten.

Was bedeutet es für Sie als Forscherin, mit dem GLEA ausgezeichnet worden zu sein?

Es ist eine große Freude und motiviert mich, weiter zu forschen und hoffe, dass diese Arbeit den Patienten zu Gute kommt.

Welche weiteren Projekte werden durch den Preis ermöglicht?

Wir werden unsere Hypothese mit weiteren Tests – sowohl in vitro als auch anhand von Maus-Modellen – untermauern und hoffen, damit einen Beitrag zu einem besseren Verständnis der Erkrankung beitragen zu können. Geplant ist außerdem eine Kooperation mit Prof. Lillicrap von der Queens-Universität in Kingston, Kanada.